20 anos depois, John Rambo (Sylvester Stallone) recolheu-se no norte da Tailândia, onde pilota um barco pelo rio Salween. Na vizinha fronteira com Mianmar, vai-se passando uma guerra civil, entre os birmaneses e os karenes, está para completar 60 anos. Mas Rambo, que leva uma vida simples e solitária nas montanhas, pescando e capturando cobras venenosas para venda, já desistiu de lutar há muito tempo - mesmo vendo médicos, mercenários, rebeldes e defensores da paz passando por seu caminho com destina a Mianmar

Tudo isso muda quando um grupo de missionários dos direitos humanos procura o “guia americano do rio” - John Rambo. Sarah (Julie Benz) e Michael Bennett (Paul Schulze) se aproximam dele e explicam que há um ano o exército birmanês colocou minas terrestres na via que leva ao campo de refugiados, o que tornou o caminho por terra perigoso demais. Eles pedem então que Rambo os guie pelo Salween até Mianmar, onde pretendem entregar suprimentos médicos e comida para a tribo karene. Depois de recusar a travessia, Rambo acaba concordando em levar o grupo de Sarah e Michael.

Menos de duas semanas depois, o padre Arthur Marsh (Ken Howard) encontra o Rambo e conta-lhe que os missionários não voltaram e que as embaixadas não ajudam a encontrá-los. O padre conta a Rambo que hipotecou a sua casa e levantou dinheiro para contratar um grupo de mercenários para buscar os missionários, que estão a ser mantidos presos pelo exército birmanês. Embora o exército dos EUA o tenha treinado para ser uma máquina de matar no Vietname, décadas depois é palpável a relutância de Rambo em voltar ao combate. As suas cicatrizes curaram, mas são visíveis. Ainda assim, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer…

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