Chloe (voz de Drew Barrymore) é uma cadela chihuahua mimada que vive em Beverly Hills. Levada para o México por Rachel (Piper Perabo), perdida pela ruas e, pela primeira vez na vida, ela terá de contar com novos e inesperados amigos, incluindo um pastor alemão chamado Delgado (voz de Andy Garcia). Enquanto isso, o chihuahua apaixonado Papi (voz de George Lopez) sai em busca de Chloe quando percebe que ela pode estar em perigo.